Drama kematian sang ayah membuat Sal Paradise (Sam Riley) kehilangan inspirasi menulisnya. Di tengah kesedihannya, ia bertemu dengan Dean Moriarty (Garrett Hedlund), seorang pria yang mencintai kebebasan melebihi apapun.
Tanpa tujuan yang jelas, mereka melakukan perjalanan menyusuri Amerika Serikat. Petualangan mereka makin seru ketika Marylou (Kristen Stewart), istri muda Dean yang cantik ikut serta. Perjalanan ini akhirnya sangat membuka jiwa, hati, dan pikiran mereka tentang cara bertahan hidup. Tidak hanya itu saja, persinggahan di banyak tempat dan pertemuan dengan beberapa orang juga membuat mereka mengubah prinsip-prinsip hidup yang selama ini mereka pegang. Perjalanan yang dipenuhi oleh obat-obatan terlarang dan alkohol ini juga diwarnai oleh pengalaman seksual yang tak terduga antara Sal, Dean, dan Marylou! Akhirnya, inspirasi Sal untuk menulis mulai muncul dalam bentuk catatan pribadi yang kelak dikemas menjadi sebuah buku.